Wodór cząsteczkowy (H2) jako potencjalna metoda leczenia zmęczenia ostrego i chronicznego

Abstrakt

Wiele schorzeń, jak również ostrych stanów chorobowych, może prowadzić do zmęczenia, które może mieć charakter przejściowy lub chroniczny. Zmęczenie ostre występuje często po wysiłku fizycznym lub po kacu alkoholowym, podczas gdy mikrobiologiczne infekcje, takie jak grypa lub COVID-19 i przewlekłe choroby, takie jak choroba Parkinsona lub stwardnienie rozsiane, często wiążą się z chronicznym zmęczeniem. Stres oksydacyjny i wynikające z niego zaburzenia funkcjonowania mitochondriów mogą być wspólnym mianownikiem dla wielu form zmęczenia, a terapia antyoksydacyjna okazuje się skuteczna w łagodzeniu objawów zmęczenia. W tym badaniu, dokonujemy analizy roli reaktywnych form tlenu i azotu w zmęczeniu oraz antyoksydacyjnych efektów spożycia wodoru cząsteczkowego. Wnioskujemy, że wodór cząsteczkowy dobrze nadaje się do leczenia zmęczenia w stanach przejściowych i chronicznych form związanego ze stresem oksydacyjnym.

1 WPROWADZENIE

Zmęczenie, czyli ogólny brak energii, może rozwijać się, na przykład, po wysiłku fizycznym[1, 2] oraz jako część szkodliwych konsekwencji spożycia alkoholu.[3] Zmęczenie może mieć również charakter długotrwały; chroniczne formy mogą wynikać z infekcji wirusowych oraz bakteryjnych[4, 5] i są one częste w ciężkich chorobach, takich jak choroba Parkinsona i Alzheimera oraz stwardnienie rozsiane.[6] Różnorodne manifestacje objawów, przyczyny i możliwe sposoby leczenia zespołu chronicznego zmęczenia (określanego również jako encefalopatia mialgiczna [ME/CFS]) zostały obszernie przeanalizowane przez Morrisa i innych naukowców.[6] Zmęczenie zostało rozpoznane jako główny negatywny skutek COVID-19 spowodowany przez ciężki zespół ostrej niewydolności oddechowej koronawirus 2 (SARS-CoV-2). Podczas ostrej infekcji, zmęczenie obserwuje się w ponad 70% krytycznych i niekrytycznych przypadków COVID-19.[7] Niepokojące jest to, że ponad 50% pacjentów zgłaszało długotrwałe zmęczenie, nawet po zakończeniu ostrej fazy infekcji.[8] W tym krótkim komunikacie, omawiamy reaktywne formy tlenu i azotu (ROS/RNS) jako potencjalne czynniki wyzwalające zmęczenie ostre i chroniczne. Pokrótce analizujemy antyoksydacyjne efekty spożycia wodoru cząsteczkowego i zalecamy użycie wodoru cząsteczkowego w leczeniu zmęczenia ostrego i chronicznego. Inhalacja wodoru cząsteczkowego jako metoda leczenia COVID-19 również została niedawno omówiona przez Ostojica.[9]

1.1 Leczenie zmęczenie oraz ROS/RNS po wysiłku fizycznym i spożyciu alkoholu

Podczas wysiłku fizycznego, włókna mięśniowe doświadczają znacznie podwyższonego poziomu stresu oksydacyjnego, na przykład, z powodu zwiększonego wytwarzania się nadtlenku wodoru.[10] Związek między skurczem mięśni, stresem oksydacyjnym i zmęczeniem odkryto na początku lat 90-tych[11-13] i wykazano, że antyoksydant N-acetylocysteina może zapobiegać zmęczeniu mięśni szkieletowych.[13] Innym istotnym rodnikiem jest tlenek azotu (NO), który jest produkowany w mięśniach głównie przez neuronalną syntazę NO.[14] NO może reagować z ponadtlenkiem, tworząc silnie oksydujący nadtlenoazotyn.[14] ROS/RNS odgrywają również ważną rolę po spożyciu alkoholu. Po potraktowaniu myszy etanolem, stwierdzono znaczne zaburzenie homeostazy redoks mitochondriów w zakończeniach synaptycznych. W szczególności, zaobserwowano trzykrotny wzrost produkcji nadtlenku wodoru, zwiększoną aktywność monoaminooksydazy, zmniejszoną aktywność katalazy (40%) i ogromne wyczerpanie wrażliwej na oksydację kardiolipiny (55%).[15] Analogicznie, w innym badaniu, stwierdzono znaczną redukcję mitochondrialnych kompleksów I – IV i znacznie zwiększone stężenie nadtlenku wodoru po potraktowaniu myszy etanolem.[16] Zmęczenie to cecha charakterystyczna dla kaca alkoholowego. Około 95% uczestników ankiety obejmującej 1000 uczniów zgłosiło zmęczenie jako objaw kaca.[3] W zwierzęcym odpowiedniku kaca, spożycie elektrolizowanej zredukowanej wody, która zawiera wodór cząsteczkowy, było w stanie obniżyć poziom ROS i poprawić aktywność enzymatyczną.[17]

1.2 Zmęczenie i ROS/RNS w odniesieniu do stanów zapalnych

Zapalenie jest bardzo złożonym procesem, który towarzyszy wielu chorobom i charakteryzuje się uwalnianiem cytokin, takich jak interleukina 1 beta, interleukina-8 i czynnik martwicy nowotworu.[18] Struktury molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP), takie jak białko szoku cieplnego 60 i białko o dużej ruchliwości elektroforetycznej B1, mogą również zostać uwolnione podczas stanu zapalnego.[18, 19] Podczas zapalenia, tlenek azotu jest produkowany głównie przez indukowalny enzym syntazy NO.[20] Tymczasem, peroksyazotyn może zwiększać potencjał białek, które są już prozapalne,[21] prowadząc do amplifikacji stanu zapalnego za pośrednictwem białek, takich jak receptor toll-podobny (TLR) 2 i TLR 4.[18, 21] Nadmierna „burza cytokinowa” może mieć krytyczne znaczenie dla osób zakażonych COVID-19.[22] Oksydazy NADPH są związanymi z błoną kompleksami enzymatycznymi, które katalizują reakcję NADPH i tlenu, w wyniku której powstaje ponadtlenek, oraz są dobrze znanymi źródłami ROS.[23] Niemniej jednak, dla rozwoju ostrego zmęczenia i ME/CFS spowodowanych zapaleniem, produkcja mitochondrialnych ROS może być bardziej odpowiednia.[24] W mitochondriach, łańcuch transportu elektronów składający się z kompleksów I – V jest miejscem produkcji energii w postaci adenozyno-5′-trifosforanu. W normalnych warunkach fizjologicznych, “wyciek” elektronów występuje głównie z kompleksu I, w skali około 0,1–0,5%.[25] Te elektrony mogą reagować z tlenem, w wyniku czego powstaje ponadtlenek.[25, 26] Receptory toll-podobne (TLR) są ważnymi regulatorami zapalenia, które wykrywają związane z drobnoustrojami patogennymi wzorce molekularne (PAMP) oraz DAMP. Po uruchomieniu, aktywują one NF-κB (the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), czyli czynnik transkrypcyjny, który reguluje ekspresję wielu cytokin i innych genów związanych ze stanem zapalnym.[27, 28] Dodatkowo, sygnalizacja TLR może zwiększyć produkcję mitochondrialnych ROS poprzez czynnik VI (TRAF6) związany z receptorem TNF. TRAF6 można najlepiej scharakteryzować jako ważną cząsteczkę sygnałową w aktywacji kaskady NF ‐ κB. Jednakże aktywowany TRAF6 może również przemieszczać się do mitochondriów, gdzie ubikwitynuje integrator sygnalizacji ECSIT.[29] Prowadzi to do stresu oksydacyjnego w mitochondriach, który może potencjalnie przyczyniać się do braku energii i konieczności leczenia zmęczenia w ME/CFS związanych z zapaleniem.[24] Interakcja cytokin, DAMP, TLR i ROS, jako czynników powodujących dysfunkcję mitochondriów w sepsie COVID-19, została omówiona przez Shenoya.[30] Negatywne efekty ROS/RNS można złagodzić różnymi antyoksydantami, takimi jak kurkumina, N-acetylocysteina lub wodór cząsteczkowy.[6] W następnej sekcji, skupimy się na efektach wywoływanych przez wodór cząsteczkowy.

2 WODÓR W ORGANIZMIE CZŁOWIEKA I JEGO ANTYOKSYDACYJNE EFEKTY

Wodór nie jest obcy ludzkiemu ciału, jako że powszechnie występuje w jelitach. Mikrobiom jelitowy człowieka wytwarza dwutlenek węgla, metan, siarkowodór oraz wodór.[31] Testy kliniczne w diagnostyce zespołów zaburzeń trawienia węglowodanów obejmują testy oddechowe w celu wykrycia podwyższonych poziomów metanu i wodoru.[32] W przełomowej publikacji z 2007 roku, Ohsawa i inni naukowcy [33] opisali wodór cząsteczkowy jako terapeutyczny gaz antyoksydacyjny, który selektywnie redukuje cytotoksyczne rodniki tlenowe. Jednakże wyraźny korzystny wpływ wodoru na wiele chorób nie może być w pełni wyjaśniony aktywnością zmiatania ROS.[34] Wodór może aktywować “nuclear factor erythroid 2-related factor 2” (NFE2L2, dawniej Nrf-2), [34, 35], czyli czynnik transkrypcyjny, który jest kluczowym regulatorem komórkowego układu antyoksydacyjnego.[36] W warunkach fizjologicznych, cząsteczka wodoru jest wysoce obojętna i generalnie nie oczekuje się, że będzie reagować z cząsteczkami organicznymi lub jonami, z wyjątkiem form wysoce reaktywnych. Niedawne badania odkryły inny mechanizm, dzięki któremu wodór wywiera korzystny wpływ na organizm ludzki. Mitochondria zawierają enzymy, które są ewolucyjnie blisko powiązane z dehydrogenazami, czyli enzymami, które mogą metabolizować wodór.[37] Zaskakujące jest to, że wodór cząsteczkowy jest w stanie odwrócić kierunek transportu elektronów w wewnętrznej błonie mitochondriów, a następnie może hamować wytwarzanie ponadtlenku w mitochondrialnym kompleksie I.[37] Pomimo kilkuset badań nad dobroczynnym działaniem wodoru,[38] molekularne mechanizmy jego działania wciąż pozostają enigmatyczne. Wodór jest ogólnie podawany jedną z trzech metod dostarczania; poprzez wdychanie, wstrzyknięcie roztworu soli nasyconej wodorem lub spożycie wody wzbogaconej wodorem.[39] Ze względów bezpieczeństwa, do inhalacji zwykle używa się stężeń 1–4%. Wstrzykiwanie roztworów soli nasyconych wodorem jest głównie ograniczone do badań na zwierzętach, które pozwalają na właściwe kontrolowane dawek.[38] Najpowszechniej stosowaną formą spożycia wodoru przez człowieka jest spożywanie wody wzbogaconej wodorem. W najprostszej postaci, wodór można rozpuścić w wodzie i zapakować w odpowiedni materiał. Takie produkty, zapakowane w folię aluminiową lub puszki, są dostępne, na przykład, w Japonii i Chinach. Ponadto, kilka urządzeń elektrycznych dostępnych na rynku umożliwia wytwarzanie wody wzbogaconej wodorem poprzez elektrolizę. Stosując tę metodę, materiał użyty do produkcji elektrod i czystość wody są krytycznymi czynnikami pozwalającymi uniknąć niepożądanych, potencjalnie toksycznych, chemicznych produktów ubocznych. Dodatkowo, dostępne są tabletki, które przeważnie zawierają w sobie niewielką ilość magnezu metalicznego połączoną z kwasem rozpuszczalnym w wodzie, takim jak kwas jabłkowy, kwas winowy lub kwas adypinowy.[40] Reakcja metalu z kwasami generuje wodór, gdy zachodzi ona w wodzie. Opracowaliśmy musującą tabletkę uwalniającą wodór przy użyciu magnezu, kwasu cytrynowego oraz kwasu askorbinowego, co jest zgodne z europejskimi regulacjami dotyczącymi suplementów diety.

3 SKUTECZNOŚĆ WODORU CZĄSTECZKOWEGO 

W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, uczestnicy odbyli ćwiczenia fizyczne po wypiciu wody wzbogaconej wodorem. Efekty zostały określone w grupie niewytrenowanej, w której łagodne ćwiczenia fizyczne rozpoczęto 30 min po spożyciu 500 ml wody wzbogaconej wodorem (0,8 mg/l). Dodatkowo, przebadano dobrze wytrenowaną grupę, w której uczestnicy wypili 500 ml wody wzbogaconej wodorem (1,0 mg/l) 10 minut przed rozpoczęciem umiarkowanych ćwiczeń fizycznych.[41] W pierwszej grupie stwierdzono istotne zmniejszenie zmęczenia o właściwościach psychometrycznych, w drugiej zaś poprawę maksymalnego poboru tlenu (VO2 max).[41] Inne badanie z wodą wzbogaconą wodorem, przeprowadzone na 10 piłkarzach płci męskiej, wykazało obniżony poziom mleczanu we krwi i złagodzenie zmęczenia mięśni.[42] Badanie na zwierzętach wykazało nie tylko działanie przeciwzmęczeniowe picia wody wzbogaconej wodorem, ale także niższe stężenia NO w surowicy, obniżenie poziomu glukozy i mleczanu we krwi, jak również obniżenie poziomu cytokin prozapalnych w surowicy.[43] Już w 2018 roku, Morris i inni naukowcy [44] zasugerowali leczenie zmęczenia i zespołu chronicznego zmęczenia wodorem cząsteczkowym i nie znaleźli żadnego konkretnego badania, które rozpatrywałoby ten sposób leczenia. Według najlepszej wiedzy autorów, od tamtej pory sytuacja nie uległa zmianie.

3.1 Bezpieczeństwo

Wodór cząsteczkowy jest bezpiecznym, dopuszczonym dodatkiem do żywności (E949), zgodnie z regulacjami Komisji Europejskiej. Hydrox i Hydreliox są mieszankami gazów przeznaczonymi dla nurków głębinowych. Stężenie wodoru może wynosić około 50% w warunkach nurkowania głębinowego.[45] Proponowana dawka terapeutyczna wynosząca około 80 ml gazu wodorowego (równa 6,6 mg lub 3,3 mmol) dziennie jest znikoma w porównaniu z dawkami wodoru przyjmowanymi przez nurków głębinowych, często w przeciągu kilku dni i pod ogromnym ciśnieniem wody. Nie zaobserwowano żadnych toksycznych skutków spożycia wodoru cząsteczkowego.[45]

4 WNIOSKI

Zmęczenie, zarówno w postaci przejściowej, jak i chronicznej, często wynika z nadmiernego stresu oksydacyjnego i nitrozacyjnego.[6, 11-13] Zaburzenie funkcjonowania mitochondriów przez ROS/RNS może wyjaśniać utratę energii.[24] Wykazano, że spożycie wodoru cząsteczkowego aktywuje endogenny system antyoksydacyjny poprzez czynnik transkrypcyjny NFE2L2 w mysich komórkach.[38, 46] W kilku publikacjach wykazano korzystne działanie wodoru w przypadkach zmęczenia.[41-43, 47] Wnioskujemy, że potencjalna rola wodoru cząsteczkowego w zapobieganiu i leczeniu zmęczenia, samodzielnie lub w połączeniu z innymi zabiegami, zasługuje na dalszą uwagę. Ta teoria jest potwierdzona przez rozumowanie, zgodnie z którym wiele przypadków zmęczenia wynika z zaburzeń ROS/RNS w mitochondriach. Opiera się ona na obserwacji, z której wynika, że wodór cząsteczkowy może redukować stres oksydacyjny. Jeden z nas (Kurt Lucas) cierpiał na ME/CFS przez miesiąc w 2011 roku; codzienne spożywanie około 1 l wody wzbogaconej wodorem przez okres 4 tygodni doprowadziło do ustąpienia objawów.[47] W następnym kroku, zamierzamy przeprowadzić badanie kliniczne pacjentów z ME/CFS przy użyciu musującej tabletki wodorowej, którą opracowaliśmy w swoim zespole badawczym.

KONFLIKT INTERESÓW

Kurt Lucas jest wynalazcą i cesjonariuszem, a Max Planck Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften eV jest cesjonariuszem międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO2014048953A1, zatytułowanego „Terapeutyczne zastosowanie cząsteczek wodoru.”

Wszelkie materiały, artykuły (w szczególności depesze, zdjęcia, grafiki, pliki video) zamieszczone na serwisie „jonizatory.eu” chronione są przepisami ustawy z dnia 4 lutego 1994 r. o prawie autorskim i prawach pokrewnych oraz ustawy z dnia 27 lipca 2001 r. o ochronie baz danych. Ich kopiowanie lub modyfikacje będą zgłaszane do odpowiednich służb.

ODNIESIENIA

• 1 A. Thirupathi, R. A. Pinho, J. Physiol. Biochem. 2018, 74, 359. https://doi.org/10.1007/s13105-018-0633-1

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 2 M. B. Reid, Med. Sci. Sports Exerc. 2016, 48, 2239. https://doi.org/10.1249/mss.0000000000001006

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 3 R. Penning, A. McKinney, L. D. Bus, B. Olivier, K. Slot, J. C. Verster, Psychopharmacology 2013, 225, 803. https://doi.org/10.1007/s00213-012-2866-y

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 4 J. M. Cliff, E. C. King, J. S. Lee, N. Sepúlveda, A. S. Wolf, C. Kingdon, E. Bowman, H. M. Dockrell, L. Nacul, E. Lacerda, E. M. Riley, Front. Immunol. 2019, 10, 796. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00796

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 5 F. M. K. Williams, N. Muirhead, C. Pariante, BMJ (Clin. Res. Ed.) 2020, 370, m2922. https://doi.org/10.1136/bmj.m2922

PubMed Google Scholar

• 6 G. Morris, B. K. Puri, A. J. Walker, M. Maes, A. F. Carvalho, K. Walder, C. Mazza, M. Berk, Pharmacol. Res. 2019, 148, 104450. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104450

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 7 Y. Zheng, H. Xu, M. Yang, Y. Zeng, H. Chen, R. Liu, Q. Li, N. Zhang, D. Wang, J. Clin. Virol. 2020, 127, 104366. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2020.104366

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 8 A. Carfi, R. Bernabei, F. Landi, J. Am. Med. Assoc. 2020, 324, 603. https://doi.org/10.1001/jama.2020.12603

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 9 S. M. Ostojic, Ther. Adv Respir. Dis. 2020, 14, 1753466620951051. https://doi.org/10.1177/1753466620951051

Crossref Google Scholar

• 10 R. Qaisar, S. Bhaskaran, H. van Remmen, Free Radic. Biol. Med. 2016, 98, 56. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.03.025

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 11 J. K. Barclay, M. Hansel, Can. J. Physiol. Pharmacol. 1991, 69, 279. https://doi.org/10.1139/y91-043

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 12 M. B. Reid, K. E. Haack, K. M. Franchek, P. A. Valberg, L. Kobzik, M. S. West, J. Appl. Physiol. (Bethesda, MD: 1985) 1992, 73, 1797. https://doi.org/10.1152/jappl.1992.73.5.1797

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 13 P. T. Diaz, E. Brownstein, T. L. Clanton, J. Appl. Physiol. (Bethesda, MD: 1985) 1994, 77, 2434. https://doi.org/10.1152/jappl.1994.77.5.2434

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 14 Z. N. O. Grozdanovic, Microsc. Res. Tech. 2001, 55, 148. https://doi.org/10.1002/jemt.1165

Wiley Online Library CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 15 A. G. Karadayian, G. Malanga, A. Czerniczyniec, P. Lombardi, J. Bustamante, S. Lores‐Arnaiz, Free Radic. Biol. Med. 2017, 108, 692. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.04.344

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 16 J. Bustamante, A. G. Karadayian, S. Lores‐Arnaiz, R. A. Cutrera, Alcohol (Fayetteville, NY) 2012, 46, 473. https://doi.org/10.1016/j.alcohol.2011.09.027

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 17 S. K. Park, X. F. Qi, S. B. Song, D. H. Kim, Y. C. Teng, Y. S. Yoon, K. Y. Kim, J. H. Li, D. Jin, K. J. Lee, Biomed. Res. (Tokyo, Jpn) 2009, 30, 263. https://doi.org/10.2220/biomedres.30.263

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 18 K. Lucas, M. Maes, Mol. Neurobiol. 2013, 48, 190. https://doi.org/10.1007/s12035-013-8425-7

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 19 Z. Huang, M. Chen, M. Wei, B. Lu, X. Wu, Z. Wang, L. Ji, Toxicol. Sci. 2019, 172, 385. https://doi.org/10.1093/toxsci/kfz193

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 20 R. Korhonen, A. Lahti, H. Kankaanranta, E. Moilanen, Inflamm. Allergy 2005, 4, 471. https://doi.org/10.2174/1568010054526359

CAS Google Scholar

• 21 K. Ziegler, A. T. Kunert, K. Reinmuth‐Selzle, A. L. Leifke, D. Widera, M. G. Weller, D. Schuppan, J. Fröhlich‐Nowoisky, K. Lucas, U. Pöschl, Redox Biol. 2020, 101581, 101581. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101581

Crossref Google Scholar

• 22 Q. Ye, B. Wang, J. Mao, J. Infect. 2020, 80, 607. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.037

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 23 H. Buvelot, V. Jaquet, K. H. Krause, Methods Mol. Biol. (Clifton, NJ) 2019, 1982, 17. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-9424-3_2

Crossref CAS PubMed Google Scholar

• 24 K. Filler, D. Lyon, J. Bennett, N. McCain, R. Elswick, N. Lukkahatai, L. N. Saligan, BBA Clin. 2014, 1, 12. https://doi.org/10.1016/j.bbacli.2014.04.001

Crossref PubMed Google Scholar

• 25 M. D. Brand, Free Radic. Biol. Med. 2016, 100, 14. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.001

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 26 A. Boveris, N. Oshino, B. Chance, Biochem. J. 1972, 128, 617. https://doi.org/10.1042/bj1280617

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 27 T. Kawai, S. Akira, Trends Mol. Med. 2007, 13, 460. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2007.09.002

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 28 T. A. Libermann, D. Baltimore, Mol. Cell. Biol. 1990, 10, 2327. https://doi.org/10.1128/MCB.10.5.2327

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 29 A. P. West, I. E. Brodsky, C. Rahner, D. K. Woo, H. Erdjument‐Bromage, P. Tempst, M. C. Walsh, Y. Choi, G. S. Shadel, S. Ghosh, Nature 2011, 472, 476. https://doi.org/10.1038/nature09973

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 30 S. Shenoy, Inflamm. Res. 2020, 69, 1077. https://doi.org/10.1007/s00011-020-01389-z

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 31 P. B. Hylemon, S. C. Harris, J. M. Ridlon, FEBS Lett. 2018, 592, 2070. https://doi.org/10.1002/1873-3468.13064

Wiley Online Library CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 32 A. Rezaie, M. Buresi, A. Lembo, H. Lin, R. McCallum, S. Rao, M. Schmulson, M. Valdovinos, S. Zakko, M. Pimentel, Am. J. Gastroenterol. 2017, 112, 775. https://doi.org/10.1038/ajg.2017.46

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 33 I. Ohsawa, M. Ishikawa, K. Takahashi, M. Watanabe, K. Nishimaki, K. Yamagata, K. Katsura, Y. Katayama, S. Asoh, S. Ohta, Nat. Med. 2007, 13, 688. https://doi.org/10.1038/nm1577

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 34 Y. Murakami, M. Ito, I. Ohsawa, PLOS One 2017, 12, e0176992. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176992

Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

• 35 T. Kawamura, N. Wakabayashi, N. Shigemura, C. S. Huang, K. Masutani, Y. Tanaka, K. Noda, X. Peng, T. Takahashi, T. R. Billiar, M. Okumura, Y. Toyoda, T. W. Kensler, A. Nakao, Lung Cell. Mol. Physiol. 2013, 304, L646. https://doi.org/10.1152/ajplung.00164.2012

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 36 M.‐I. Kang, A. Kobayashi, N. Wakabayashi, S.‐G. Kim, M. Yamamoto, Proc. Natl. Acad. Sci. 2004, 101, 2046. https://doi.org/10.1073/pnas.0308347100

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 37 G. Ishihara, K. Kawamoto, N. Komori, T. Ishibashi, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2020, 522, 965. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.11.135

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 38 M. Ichihara, S. Sobue, M. Ito, M. Ito, M. Hirayama, K. Ohno, Med. Gas Res. 2015, 5, 12. https://doi.org/10.1186/s13618-015-0035-1

Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

• 39 S. Ohta, Pharmacol. Ther. 2014, 144, 1. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.04.006

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 40 R. J. Holland, A. Tarnava, Inventor/Assignee; Alexander Tarnava and Richard James Holland. Patent no. WO2018011634A1. 2017.

Google Scholar

• 41 T. Mikami, K. Tano, H. Lee, H. Lee, J. Park, F. Ohta, T. W. LeBaron, S. Ohta, Can. J. Physiol. Pharmacol. 2019, 97, 857. https://doi.org/10.1139/cjpp-2019-0059

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 42 K. Aoki, A. Nakao, T. Adachi, Y. Matsui, S. Miyakawa, Med. Gas Res. 2012, 2, 12. https://doi.org/10.1186/2045-9912-2-12

Crossref CAS PubMed Google Scholar

• 43 J. Ara, A. Fadriquela, M. F. Ahmed, J. Bajgai, M. E. J. Sajo, S. P. Lee, T. S. Kim, J. Y. Jung, C. S. Kim, S. K. Kim, K. Y. Shim, K. J. Lee, Biomed. Res. Int. 2018, 2018, 2571269. https://doi.org/10.1155/2018/2571269.

Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

• 44 G. Morris, B. Stubbs, C. A. Köhler, K. Walder, A. Slyepchenko, M. Berk, A. F. Carvalho, Sleep Med. Rev. 2018, 41, 255. https://doi.org/10.1016/j.smrv.2018.03.007

Crossref PubMed Web of Science®Google Scholar

• 45 J. H. Abraini, M. C. Gardette‐Chauffour, E. Martinez, J. C. Rostain, C. Lemaire, J. Appl. Physiol. (Bethesda, MD: 1985) 1994, 76, 1113. https://doi.org/10.1152/jappl.1994.76.3.1113

Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

• 46 T. W. LeBaron, B. Kura, B. Kalocayova, N. Tribulova, J. Slezak, Molecules 2019, 24, 2076. https://doi.org/10.3390/molecules24112076

Crossref CAS Web of Science®Google Scholar

• 47 K. Lucas, M. Maes, Neuroendocrinol. Lett. 2013, 34, 723.

CAS PubMed Web of Science®Google Scholar

Bibliografia (źródło tłumaczenia)

– Lucas, K., Rosch, M., Langguth, P., grudzień 2020. „Molecular hydrogen (H₂) as a potential treatment for acute and chronic fatigue” (artykuł dostępny na stronie internetowej: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202000378?fbclid=IwAR2fWDrf8QsaSpCFn2sTkz3CJGWvBjn7J2wZC_raJP020TWU0-1XFW9Nfa0).